摘要：脂 肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解高分子，在生物医用领域有着广泛的应用。聚碳酸酯的功能化可以赋予其特定的性能以满足在不同应用领域的要求。如引入特定的 功能基团以调节亲疏水性、改善生物相容性、赋予其生物活性等。文中综述了近年来生物可降解脂肪族聚碳酸酯的研究进展，着重介绍了功能化脂肪族聚碳酸酯的分 类、合成方法及性能。
关键词：聚碳酸酯，可生物降解，功能化，开环聚合，生物医用
基金项目：国家973项目(2011CB606202)
传统的脂肪族聚碳酸酯(APC)存在着疏水性强、功能性缺乏并且生物相容性不足的情况。通过设计含有功能基团的功能化APC可以克服这些缺点，并拓展材料在生物医用领域的应用。合适的功能基团可以有效地调节聚合物材料的物理和化学性能及生物学性质，如亲疏水性、渗透性、降解性、生物相容性、细胞粘附能力等等；且功能基团/反应基团的引入为材料进一步改性提供了更大的可能性，如可结合上特定的生物化学分子，为材料和细胞/组织间提供特定的相互作用。
设计含有功能基团或反应基团的环状碳酸酯单体，然后对其进行开环聚合，是合成功能化APC的重要方法之一。与缩合聚合相比，开环聚合不会产生离去产物，并且反应可以在温和的条件下进行。通过控制引发剂和催化剂的种类和剂量，可以精确控制聚合产物的相对分子质量和结构。功能化环状碳酸酯单体还可以与常见的其它单体如三亚甲基碳酸酯(TMC)、丙交酯(LA)、ε-己内酯(ε-CL)等共聚，得到结构繁多的功能化聚合物。
关于六元和七元环状碳酸酯的功能化的研究最为普遍，常见的功能基如羟基、羧基、氨基、糖环等等[1]， 都可以引入到碳酸酯单体中。功能化脂肪族聚碳酸酯的制备中，单体中的功能基团通常在聚合前需要保护，在聚合之后需要除去保护基，同时对聚合物链不产生影 响，以避免副反应的发生。因此，保护基的选择对是否能够得到所设计的材料是一个非常重要的因素。应该指出的是，有时保护基也是一种反应基团，可通过它对材 料进行下一步的功能化。
1 从甘油衍生的环状碳酸酯及其聚合物
Zhuo等以甘油为基础合成了主链含有多羟基的聚碳酸酯，如Fig.1。首先合成(2-苄基三亚甲基碳酸酯)(BTMC)单体，然后用Sn(Oct)2、酶等催化剂进行开环聚合得到相应聚(2-苄基三亚甲基碳酸酯)(PBTMC)，之后用Pd/C脱苄之后，就可以得到含羟基的polyHTMC[2，3]。由于羟基的存在，polyHTMC具有一定的亲水性，因此降解速率大大加快[4]。
将polyHTMC上的羟基通过化学改性可以转化成其它反应基团[5，6]，得到含有-OH，-COOH，-NH2等功能化的聚碳酸酯。
为满足对材料不同降解速率的需求，可将BTMC与其他单体开环共聚，然后脱除苄基，可以制备多种含有HTMC单元的无规或嵌段的共聚物[5，7～10]。羟基的存在能提高材料的生物可降解性，并且降解速率随着HTMC含量的增加而加快，另外还可以通过羟基向聚合物链中进一步键接生物分子[9]。
由于PBTMC是一类高度疏水的聚合物，因此将疏水性的BTMC单元引入聚(酯-co-碳酸酯)中，与聚酯均聚物相比，共聚物在体内降解减慢。例如，在BTMC与1，4-二氧六环-2-酮(DON)的共聚物中，将聚合物中DON单元的含量从71%降低到14%，吸水率从23.2%降至5.3%，由于亲水性的降低，聚合物在体外的降解及释药速度随着聚合物中BTMC的增加而降低[8，10]。
Fig.1 Synthesis and ring-opening polymerization of BTMC
在开环聚合制备聚碳酸酯时，在单体中引入不饱和键可便于继续改性，如发生加成反应和自由基聚合。Hu等[11]报道了带有肉桂酸的单体5-甲基-5-肉桂酰氧亚甲基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮(MC)及其与LA的(共)聚合物。由于侧基双键可以通过[2+2]环加成反应进行光聚合，用365 nm的紫外光进行光交联，可得到可生物降解的网络型聚合物。以ATMC为原料，用巯基与双键的自由基加成反应，可将巯基乙醇与ATMC上的双键反应得到含羟基的碳酸酯单体，再经开环聚合可得到超支化聚合物[12](Fig.2)。
Fig.2 Synthesis of hyperbranched polyHETTMC
通过烯丙基的迈克尔加成反应可十分方便地将羟基引入碳酸酯单体或聚合物中[12]，这种方法也适用于同时含有巯基和其它功能基如羧基、氨基的化合物的迈克尔加成(Fig.3)。对甲基丙烯酰基三亚甲基碳酸酯(MTMC)进行开环聚合可以得到含有丙烯酰基的聚碳酸酯[13]，这种在聚合后改性的方法，反应条件温和，方便易行，反应活性高且反应对各种功能基如羟基、羧基、氨基等的耐受力好。
Fig.3 Functionalization of polyMTMC by Michael type addition
2 从季戊四醇衍生的环状碳酸酯及其聚合物
Vandenberg等首次报道了以季戊四醇为母核的聚[5，5-二(羟甲基)-1，3-二氧杂环己烷-2-酮](polyDMDHPC)[14]，脱保护后得到含羟基的polyDHPC (Fig.4)。PolyDHPC不溶于水，但可在水中溶胀，水解速度非常快，在PBS中降解16 h后已无不溶于水的聚合物存在[15]。
Fig.4 Synthesis of poly(DHPC) staring from pentaerythritol
功能化碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷-3-酮(PTO)可与环酯单体共聚[16，17]，在聚乙二醇引发下开环聚合得到的两亲性嵌段共聚物PEG-b-poly(LA-co-PTO)能够自组装成纳米胶束[17]。
缩醛或缩酮结构具有酸敏感性，可用于构建酸敏感的药物控释体系。如单-2,4，6-三甲氧苄基-季戊四醇碳酸酯(TMBPEC)和单-甲氧苄基-季戊四醇碳酸酯(MBPEC)可与其它环酯/环状碳酸酯单体共聚，以其为疏水链段、PEG为亲水链段的两亲性嵌段共聚物在酸性条件(pH4.0～5.0)下，由于在疏水性核内缩醛快速水解，露出羟基后亲水性增强，胶束内核松散，粒径变大，可加速释药[18]。
3 从L-酒石酸衍生的环状碳酸酯及其聚合物
七元环状碳酸酯单体(5S，6S)二甲基-5，6-异亚丙基-1，3-二氧杂环庚烷-2-酮(ITC)可通过来源广泛、经济便宜的天然L-酒石酸合成得到，用Novozym-435为催化剂、本体开环聚合可得到polyITC(Fig.5)[19，20]。脱保护后的聚碳酸酯含有大量的羟基，呈结晶态，有着较高的光学纯度([α]D20=56)。
Fig.5 Preparation and ROP of ITC staring from L-tartaric acid
以Sn(Oct)2为催化剂，对ITC和ε-CL进行“一锅”法共聚时，先形成PCL链段，然后PCL作为大分子引发剂对ITC单体进行开环聚合，可得到两嵌段共聚物，聚合产率高达87%[19]。
4 从糖衍生的环状碳酸酯及其聚合物
含糖单元的聚合物通常具有良好的生物相容性，因此其在生物医学领域越来越受到关注。Gross等从1，2-O-异亚丙基-[D]-呋喃木糖合成了1，2-O-异亚丙基-D-呋喃木糖-3，5-环状碳酸酯单体(IPXTC)[21]，由于取代基的立体位阻，用有机金属类催化剂得到的产物的相对分子质量通常很低，而稀土催化剂表现出较高的催化活性，在70℃开环聚合得到polyIPXTC(Fig.6)。由于链的刚性以及位于侧链的糖基阻碍了聚合物链的自由旋转，polyIPXTC为半结晶态，Tg和Tm分别为138℃和228℃。polyIPXTC能够溶于CHCl3、CH2Cl2以及THF等溶剂，而脱保护后产物在这些溶剂中都不溶解，只能部分溶于DMF。
IPXTC可与LA和TMC共聚[22,23]。以Sn(Oct)2为催化剂，IPXTC与LA共聚时，LA的反应活性是IPXTC的16倍[22]。以ZnEt2-H2O为催化剂，IPXTC与TMC的共聚时，IPXTC的反应速度比TMC要快一些[23]。通过CF3COOH/H2O除去IPXTC的缩酮保护基，可得带羟基糖环的聚碳酸酯[22,23]。
Fig.6 Preparation of polyIPXTC and its deprotected polymer with pendent hydroxyl groups
另一种含有糖环的聚碳酸酯是由五元环状碳酸酯甲基4，6-O-苄基-2，3-O-羰基-D-吡喃葡萄糖苷(MBCG)通过阴离子开环得到[24]，可达1.4×104。众所周知，五元环状碳酸酯在开环聚合的过程中可能会发生CO2的脱除反应，但在THF或DMF中用DBU或t-BuOK做催化剂对MBCG进行阴离子开环聚合时，却没有发生脱CO2的现象。这可能与MBCG的环张力有关，双环碳酸酯的反式十氢萘的刚性大。
5 从二羟甲基丙酸衍生的环状碳酸酯及其聚合物
对苄基保护的单体5-甲基-5-苄氧羰基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮(MBC)进行酶促开环聚合后，用Pd/H2脱除苄基可得到含有羧基的聚(5-甲基-5-羧基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)(polyMCC)(Fig.7)。MBC与其它单体共聚，可以得到不同性质的聚合物。以lipase AK为催化剂将MBC与TMC共聚，产物中MBC的含量高于投料时MBC的含量，说明了MBC的反应活性比TMC要高[25]，产物poly(MBC-co-TMC)呈无定形态。
将MBC与反式-4-羟基-N-苄氧羰基-L-脯氨酸(N-CBz-Hpr)进行共聚，得到的聚合物用Pd/C脱保护之后，可得到同时含有氨基和羧基的功能化聚(碳酸酯-co-聚酯)[26]。
6 从二羟基丙酮衍生的环状碳酸酯及其聚合物
以丙二酸二乙酯或二羟基丙酮(DHA)为原料可合成缩酮保护的DHA碳酸酯。酸性条件下，缩醛转化为酮，可制备含DHA单元的聚(1，3-二羟基丙酮碳酸酯)(polyDHC)[27]。polyDHC与polyEOPDC相比更亲水。PolyDHC(=3.75×104)的力学性能如弹性模量与软质骨的相当或优于软质骨，polyDHC的Tg(60℃)高于普通的APC。
Fig.7 Synthesis of polyMBC and polyMCC
7 从氨基酸衍生的环状碳酸酯及其聚合物
以氨基酸为原料的环状碳酸酯进行开环聚合，为利用氨基酸优异特性提供了一种新的方法。如Endo等合成了L-丝氨酸(Ser)和L-苏氨酸(Thr)类环状碳酸酯5-氨基甲酸苄酯-(2-羰-1，3-二氧杂环己烷)(Z-S-CC)、4-甲基-5-氨基甲酸苄酯-(2-羰-1，3-二氧杂环己烷)(Z-T-CC)和4-甲基-5-氨基甲酸叔丁酯-(2-羰-1，3-二氧杂环己烷)(Boc-T-CC)[1]。以三光气和N-保护氨基酸的相应二醇反应即可以得到相应的单体。在低温(-78℃～-30℃)条件下，以tert-BuOK、tert-BuOLi或n-BuLi为催化剂可对单体进行阴离子开环聚合。
以ZnEt2为催化剂，Z-S-CC与LA本体共聚得到的poly(LA-co-Z-S-CC)是无规共聚物[28]。引入10%Z-S-CC就会有效抑制产物的结晶性。催化氢解脱保护后得到了相应的含有氨基的聚(酯-co-碳酸酯)。与没有脱保护的原料相比，脱保护之后的聚合物表现出较高的结晶度。这一转变可能是脱保护之后降低了立体位阻以及NH2之间产生的分子内相互作用力。通过与氨基反应，可进一步将RGD肽引入高分子中，使其明显促进材料的细胞粘附和增殖。
8 其它功能化的环状碳酸酯及其聚合物
以DBU为催化剂，对同时含有五元环和六元环的双环状碳酸酯5-(2-羰-1，3-二氧杂环己烷-4-)甲基-5-丙基-(2-羰-1，3-二氧杂环己烷)进行开环聚合，在此聚合的过程中，催化剂能够选择性地对六元环进行开环聚合，而五元环仍留在聚合物链上[29]。
通过对环己基-4，4-二醇进行环化反应可制备2，2-(2-戊烯基-1，5-二基)三亚甲基碳酸酯(cHTC)[30]，使用催化剂如Al(Et)3-(OR)x、BunSnCln、BunSn(OMe)n、ZnEt2、及ZnEt2-H2O并对其进行开环聚合得到PolycHTC，其中铝催化剂与锌催化剂较优，产物的达2.76×105，产率较高。PolycHTC呈无定形态，Tg为30℃。对其侧链进行改性时，通过改变投料时间及氯过氧苯甲酸的用量，可以调节polycHTC的乙烯基向环氧化物转化的程度(22%～95%)。
以含有2个溴基团的碳酸酯单体5，5-二溴甲基-三亚甲基碳酸酯(DBTC)为原料可合成含有叠氮或氨基的功能化聚碳酸酯[31]。合成中，需将侧基的2个溴转化成叠氮基，然后用丙炔胺进行Click反应。
9 结语
由于在生物医用等领域有着广泛的应用前景，功能化可降解聚碳酸酯的研究方兴未艾，各类结构的功能化聚碳酸酯被设计、合成。由于篇幅限制，本文不再一一详述。
近年来这一领域的研究发展有以下趋势：在高分子的分子结构设计方面，高分子从简单的线型聚合物发展到具有各种分子结构(嵌段、接枝、星形、树形、超支化等)、具有不同组成(含羟基、氨基、羧基等)的功能化产物。为了合成结构精确、相对分子质量可控的高分子，新型聚合反应催化剂(包括酶、固定化酶等)被深入研究。
本文中论述的这些功能化聚碳酸酯的结构、功能各有特点，使用时可根据特定生物医用领域对材料性质的具体要求(包括亲/疏水性、降解速率、功能基团、相对分子质量等)进行选用。
与 普通的脂肪族聚碳酸酯相比，功能化聚碳酸酯通常合成路线较长，对反应条件要求较高，有的反应产率较低，因此目前功能化脂肪族聚碳酸酯仍处于基础研究阶段。 随着生物、医学等相关学科的发展，特定的生物医用领域对可降解聚碳酸酯材料不断提出新的要求，碳酸酯的功能化的研究也将随之日益丰富。
参考文献：
[1]Feng J, Zhuo R X, Zhang X Z. Construction of functional aliphatic polycarbonates for biomedical applications[J]. Prog. Polym. Sci.,2012, 37: 211-236.
[2]Wang X L, Zhuo R X, Liu L J, et al. Synthesis and characterization of novel aliphatic polycarbonates[J]. J. Polym. Sci. A: Polym.Chem., 2002, 40: 70-75.
[3]Feng J, Wang X L, He F, et al. Non-catalyst synthesis of functionalized biodegradable polycarbonate [J]. Macro. Rapid Commun., 2007, 28: 754-758.
[4]Schliecker G, Schmidt C, Fuchs S, et al. Characterization of a homologous series of d, l-lactic acid oligomers; a mechanistic study on the degradation kinetics in vitro[J]. Biomaterials, 2003, 24:3835-3844.
[5]Ray W C, Grinstaff M W. Polycarbonate and poly(carbonate-ester)s synthesized from biocompatible building blocks of glycerol and lactic acid[J]. Macromolecules, 2003, 36: 3557-3562.
[6]Wolinsky J B, Ray W C, Colson Y L, et al. Poly(carbonate ester)s based on units of 6-hydroxyhexanoic acid and glycerol [J].Macromolecules, 2007, 40: 7065-7068.
[7]He F, Wang Y X, Feng J, et al. Synthesis of poly[(5-benzyloxy-trimethylene carbonate)-co-(5, 5 dimethyl-trimethylene carbonate)]catalyzed by immobilized lipase on silica particles with different size[J]. Polymer, 2003, 44: 3215-3219.
[8]He F, Jia H L, Liu G, et al. Enzymatic synthesis and characterization of novelbiodegradable copolymers of 5-benzyloxy-trimethylene carbonate with 1, 4-dioxan-2-one [J]. Biomacromolecules, 2006, 7: 2269-2273.
[9]Xie Z G, Guan H L, Lu C H, et al. Synthesis and characterization of novel biotinylated biodegradable poly (ethylene glycol)-b-poly(carbonate-lactic acid) copolymers[J]. Acta Biomater., 2005, 1:635-641.
[10]Chiu F C, Lai C S, Lee R S. Synthesis functional poly(carbonateb-ester) copolymers and micellar characterizations[J]. J. Appl. Polym. Sci., 2007, 106: 283-292.
[11]Hu X L, Chen X S, Cheng H B, et al. Cinnamate-functionalized poly(ester-carbonate): synthesis and its UV irradiation-induced photo crosslinking[J]. J. Polym. Sci. A: Polym. Chem., 2009,47: 161-169.
[12]Parzuchowski P G, Jaroch M, Tryznowski M, et al. Synthesis of new glycerol-based hyperbranched polycarbonates [J]. Macromolecules, 2008, 41: 3859-3865.
[13]Chen W, Yang H C, Wang R, et al. Versatile synthesis of functional biodegradabie polymers by combining ring-opening polymerization and postpolymerization modification via michael-type addition reaction[J]. Macromolecules, 2009, 43: 201-207.
[14]Vandenberg E J, Tian D. A new, crystalline high melting bis(hydroxymethyl)polycarbonare and its acetone ketal for biomaterial applications[J]. Macromolecules, 1999, 32: 3613-3619.
[15]Xu J, Liu Z L, Zhuo R X. Synthesis and in vitro degradation of novel copolymers of cyclic carbonate and D, L-lactide[J]. J. Appl.Polym. Sci., 2006, 101: 1988-1994.
[16]Yan G P, Zong R F, Li L A, et al. Anticancer drug-loaded nanospheres based on biodegradable amphiphilic epsilon-caprolactone and carbonate copolymers[J]. Pharm. Res., 2010, 27: 2743-2752.
[17]Hu X L, Liu S，Chen X S, et al. Biodegradable amphiphilic block copolymers bearing protected hydroxyl groups: synthesis and characterization[J]. Biomacromolecules, 2008, 9: 553-560.
[18]Chen W, Meng F H, Li F, et al. pH-responsive biodegradable micelles based on acid-labile polycarbonate hydrophobe: synthesis and triggered drug release [J]. Biomacromolecules, 2009, 10:1727-1735.
[19]Wu R Z, Al-Azemi T F, Bisht K S. One-shot block copolymerization of a functional seven-membered cyclic carbonate derived from l-tartaric acid with epsilon-caprolactone [J].Macromolecules, 2009, 42: 2401-2410.
[20]Wu R, Al-Azemi T F, Bisht K S. Functionalized polycarbonate derived from tartaric acid: enzymatic ring-opening polymerization of a seven-membered cyclic carbonate[J]. Biomacromoleculcs, 2008，9: 2921-2928.
[21]Shen Y Q, Chen X H, Gross R A. Polycarbonates from sugars: ring-opening polymerization of 1, 2-O-isopropylidene-D-xylofuranose-3, 5-cyclic carbonate (IPXTC) [J]. Macromolecules, 1999, 32: 2799-2802.
[22]Chen X H, Gross R A. Versatile copolymers from L-lactide and D-xylofuranose[J]. Macromolecules, 1999, 32: 308-314.
[23]Shen Y Q, Chen X H, Gross R A. Aliphatic polycarbonates with controlled quantities of D-xylofuranose in the main chain [J]. Macromolecules, 1999，32: 3891-3897.
[24] Haba O, Tomizuka H，Endo T. Anionic ring-opening polymerization of methyl 4, 6-O-benzylidene-2, 3-O-carbonyl-alpha-D-glucopyranoside: a first example of anionic ring-opening polymerization of five-membered cyclic carbonate without elimination of CO2[J]. Macromolecules, 2005, 38: 3562-3563.
[25] Al-Azemi T F, Harmon J P, Bisht K S. Enzyme-catalyzed ring opening copolymerization of 5-methyl-5-benzyloxycarbonyl-1, 3-dioxan-2-one (MBC) with trimethylene carbonate (TMC):synthesis and characterization[J]. Biomacromolecules, 2000, 1:493-500.
[26]Lee R S, Yang J M, Lin T F. Novel, biodegradable, functional poly(ester-carbonate)s by copolymerization of trans-4-hydroxy-L-proline with cyclic carbonate bearing a pendent carboxylic group[J]. J. Polym. Sci. A: Polym. Chem., 2004, 42: 2303-2312.
[27] Zelikin A N, Zawaneh P N, Putnam D. A functionalizable biomaterial based on dihydroxyacetone, an intermediate of glucose metabolism[J]. Biomacromolecules, 2006, 7: 3239-3244.
[28]Hu X L, Chen X S, Xie Z G, et al. Aliphatic poly(ester-carbonate) s bearing amino groups and its RGD peptide grafting[J].J. Polym. Sci. A: Polym. Chem., 2008, 46: 7022-7032.
[29]Endo T, Kakimoto K, Ochiai B, et al. Synthesis and chemical recycling of a polycarbonate obtained by anionic ring-opening polymerization of a bifunctional cyclic carbonate [J]. Macromolecules, 2005, 38: 8177-8182.
[30]Chen X, McCarthy S P, Gross R A. Synthesis, characterization, and epoxidation of an aliphatic polycarbonate from 2,2-(2-pentene-1, 5-diyl) trimethylene carbonate (cHTC) ring-opening polymerization[J]. Macromolecules, 1997, 30: 3470-3476.
[31]石全，陈学思，胡秀丽，等.携带叠氮和氨侧基的脂肪族聚酯的合成和表征[J].高等学校化学学报，2008，29(7)：1492-1494.
